Diseñan una molecula capaz de retrasar el parkinson en ratones y monos
Cientificos del Instituto de Investigaciones Biomedicas de Barcelona (IIBB-CSIC y del Idibaps del Hospital Clinic han dado un nuevo paso en la lucha contra el parkinson al probar en un ensayo preclinico una molecula que ha dado resultados prometedores en ratones y en monos a la hora de retrasar la progresion de esta enfermedad neurodegenerativa.
Como muchas investigaciones actuales, el trabajo liderado por Analia Bortolozzi, cientifica del CSIC e investigadora del IIBB y del Idibaps, pone en el punto de mira a la proteina alfa-sinucleina. Se sabe que un aumento de su expresion y su acumulacion en algunas regiones del cerebro son señales tempranas de la cascada de mecanismos celulares que conducen a la degeneracion de las neuronas dopaminergicas, asi que tratar de combatir su crecimiento es una de las claves para contrarrestar sus efectos.
El equipo de Bortolozzi diseño una molecula que al ser administrada por via intracerebroventricular, durante 28 dias, logro reducir en un 60% la sintesis de esta proteina en alrededor de 370 ratones modificados geneticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteina alfa-sinucleina y mostrar sintomas como la perdida de la neurotransmision dopaminergica, la acumulacion de alfa-sinucleina o la perdida de fibras dopaminergicas. ¿El resultado? Se recuperaba la transmision normal de dopamina, que suele deteriorarse en las primeras fases del parkinson.
Tan buenos resultados dio la prueba, que decidieron evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomia del cerebro es mas cercana a la humana. Gracias a la empresa biotecnologica n-Life Therapeutics, con quienes elaboraron la molecula, contactaron con el Rush University Medical Center de la Universidad de Chicago, donde probaron la molecula en monos ancianos que tenian una acumulacion de alfa-sinucleina similar a la de los pacientes con parkinson. «Fue una prueba piloto, con cuatro monos de control, o sea sanos, y cuatro monos enfermos, pero logramos reducir la expresion de la proteina entre un 50% y un 60%. Es muy interesante y alentador», resume Bortolozzi.
La investigacion, publicada ahora en ‘EBioMedicine’, del grupo de The Lancet, arranco en 2016 cuando el equipo comenzo a dar forma a la molecula. «Es un oligonucleotido que tiene una secuencia que lo que hace es reconocer el acido ribonucleico (ARN mensajero que codifica para la proteina alfa-sinucleina. Cuando se unen estas dos moleculas, se favorece la degradacion del ARN mensajero de la alfa-sinucleina y se inhibe de esa manera la sintesis de esa alfa-sinucleina», explica Botizelli.
Eso si, habia que mejorarlo. Al fin y al cabo la proteina alfa-sinucleina esta presente en nuestros cerebros y si la eliminas completamente se genera una toxicidad. «Debiamos -cuenta la investigadora- dirigir la molecula hacia las neuronas vulnerables a esta proteina, que son las dopaminergicas». Asi que mejoraron quimicamente el oligonucleotido para indicar el camino correcto a las neuronas vulnerables. «Lo que hicimos fue unirle en un extremo de esta secuencia indratalina, que es una molecula mucho mas pequeña pero muy interesante porque reconoce a un transportador que solo se expresa en las neuronas dopaminergicas», detalla. De esta forma, la indratalina funciona como un vehiculo que va directo hacia donde se necesita la presencia del oligonucleotido. En 2018, una vez se demostro que la molecula no generaba ningun tipo de toxicidad en animales sanos, los investigadores daban un segundo paso con el apoyo de la Fundacion Michael J. Fox para modificar geneticamente los ratones sobre los que se ha testado la molecula.
Dado que la administracion intracerebroventricular en pacientes humanos seria muy farragosa, los investigadores quieren aumentar su potencia y la duracion del efecto para su administracion intranasal, que en las pruebas con ratones solo lograba reducir en un 30% la proteina alfa-sinucleina. «Combinarlo con tratamientos como la inmunoterapia podria resultar muy eficaz», concluye.