El gen de riesgo de Alzheimer puede quedar compensado por la accion de otro gen

Una nueva investigacion ha revelado evidencia de que el gen de riesgo de la enfermedad de Alzheimer mas prominente puede interrumpir un proceso fundamental en un tipo clave de celula cerebral. Pero, al mismo tiempo, en una señal de lo importante que es profundizar en las formas complejas en que los genes se combinan, encontraron que aumentar la expresion de otro gen tambien asociado al Alzheimer en esas celulas podria ayudar a aliviar el problema.

Alrededor del 25% de las personas tienen la variante APOE4 del gen APOE, lo que las pone en un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad de Alzheimer que aquellas con la version APOE3 mas comun. Los cientificos han estado trabajando durante decadas para comprender por que esto es asi.

El nuevo estudio, que publican en la revista ‘Cell Reports’ un equipo de cientificos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y el Instituto Whitehead para la Investigacion Biomedica, en Estados Unidos, encuentra que en los astrocitos, que son la celula no neuronal mas comun en el cerebro, la variante obstaculiza el proceso de endocitosis, que es una de las principales formas en que las celulas traen materiales desde el exterior.

Ese deficit funcional podria socavar varias de las funciones vitales que desempeñan los astrocitos en el cerebro, anotaron los investigadores, incluida la forma en que facilitan la comunicacion entre neuronas o mantienen la barrera hematoencefalica, que filtra estrictamente lo que circula dentro o fuera del cerebro.

“Hemos identificado que APOE4 impone una deficiencia de endocitosis en los astrocitos“, explica Priyanka Narayan, investigadora de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos que codirigio el trabajo mientras realizaba un postdoctorado en los laboratorios de la fallecida Susan Lindquist, miembro del Instituto Whitehead, y de Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia de Picower y autor correspondiente del estudio.

“Este efecto podria tener una serie de consecuencias posteriores, como la comunicacion deficiente con otros tipos de celulas, la eliminacion deficiente del material extracelular o el mantenimiento deficiente de la homeostasis metabolica”, aclara.

La investigacion comenzo en el laboratorio de Lindquist, quien tambien fue profesor de Biologia en el MIT. Lindquist y Tsai, fueron estrechos colaboradores. Despues de la muerte de Lindquist, el equipo de investigacion completo el trabajo en el laboratorio Tsai del MIT. El coautor principal del estudio es Grzegorz Sienski del Whitehead Institute.

Como parte de su trabajo, el equipo tambien encontro que en los astrocitos portadores de APOE4, el aumento de la expresion de un gen asociado al Alzheimer llamado PICALM revirtio los defectos de endocitosis.

“Tanto APOE como PICALM son genes de riesgo de Alzheimer -explica Tsai, director fundador de Aging Brain Initiative del MIT-. Es realmente interesante que los dos genes converjan en la endocitosis. Esto indica que la endocitosis defectuosa juega un papel clave en la etiologia del Alzheimer“.

Durante al menos una decada, los estudios han sugerido conexiones entre el Alzheimer, la APOE4 y la endocitosis errante, pero no han identificado mecanismos especificos. El equipo los busco, y tambien busco formas de remediar los deficits, a traves de una serie de experimentos de laboratorio en cultivos de astrocitos humanos derivados de celulas madre y levadura modificada geneticamente. El equipo de Tsai se centro en los astrocitos porque producen la mayor cantidad de proteina ApoE en el cerebro.

Al comparar astrocitos que eran identicos, excepto si tenian las variantes APOE4 o APOE3, los investigadores encontraron varios signos de endocitosis alterada, especificamente en la etapa inicial del proceso, cuando las proteinas clave se redujeron notablemente en las celulas portadoras de APOE4.

Pudieron observar directamente que los astrocitos afectados eran menos capaces de traer materiales del exterior. Cuando eliminaron el gen APOE, ya no vieron un defecto en la endocitosis temprana, afirmando que el problema estaba relacionado con tener la variante APOE4.

Mediante la ingenieria de APOE3 y APOE4 humanos en celulas de levadura, el equipo de Tsai pudo replicar signos claros de la alteracion endocitica temprana de APOE4. Esto es posible porque la funcion es tan fundamental para el funcionamiento de las celulas, es similar o “conservada” en la levadura y en las personas. Una vez que supieron que podian usar la levadura como modelo, podrian comenzar a buscar proteinas de endocitosis que, si se manipulaban, podrian rescatar el defecto observado. Encontraron uno: una proteina de levadura llamada Yap1802p.

Cuando hicieron que las celulas de levadura expresaran Yap1802p extra, las proteinas de endocitosis temprana se produjeron a niveles normales, la funcion de endocitosis funciono mejor y las celulas APOE4, que no habian crecido tan saludablemente como las celulas APOE3, mostraron un mejor crecimiento.

Es importante destacar que el gen que codifica Yap1802p tiene una contraparte humana: PICALM. Los estudios han demostrado que PICALM tiene un papel complejo pero significativo en afectar el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Con sus prometedores resultados en levadura, el equipo de investigadores volvio a sus cultivos de astrocitos humanos. La sobreexpresion de PICALM en los astrocitos APOE4 reparo la funcion de endocitosis temprana, medida por el aumento de la ingesta de proteinas de prueba. Pero tambien vieron que la sobreexpresion de PICALM en los astrocitos APOE3 causaba un defecto de endocitosis, lo que ilustra que los efectos de PICALM varian notablemente en los astrocitos segun la variante APOE.

Aunque es dificil encontrar medicamentos que aumenten especificamente la endocitosis, este estudio podria ayudar a los cientificos y medicos a comprender mejor el riesgo de los pacientes, destaca Narayan.

“En nuestro estudio, vemos que en el contexto de un genotipo APOE4, el aumento de PICALM puede aliviar las deficiencias en la endocitosis temprana -señala-. Dado que los portadores de APOE4 representan una proporcion significativa de pacientes con EA, esta interaccion funcional entre APOE4 y PICALM podria ser relevante para evaluar su nivel de riesgo de enfermedad. Tambien da un ejemplo de como los antecedentes geneticos de un individuo pueden interactuar y potencialmente modular la efectos perjudiciales del genotipo APOE4″.

Ademas, el metodo del equipo de ir y venir entre cultivos de celulas humanas y levadura, proporciona una forma de identificar como los genes de riesgo de EA impactan la biologia celular, y como otros genes pueden modular estos efectos.