Los cromosomas femeninos ofrecen proteccion respecto al alzheimer
Las mujeres con alzheimer viven mas que los hombres con la enfermedad, y los cientificos de la Universidad de California en San Francisco ahora tienen evidencia de investigacion en humanos y ratones de que esto se debe a que tienen proteccion genetica contra los estragos de la enfermedad, segun publican en la revista ‘Science Translational Medicine’.
Por tener un segundo cromosoma X, las mujeres obtienen dos “dosis” de una proteina protectora de un gen que solo existe en este cromosoma sexual femenino. Algunas personas, tanto hombres como mujeres, tienen una variante especialmente potente de este gen, que se llama KDM6A, que les brinda aun mas proteccion. Pero, debido a la forma en que funcionan los cromosomas sexuales (las mujeres tienen dos X, pero los hombres solo tienen una, las mujeres tienen dos copias de este gen que producen la proteina protectora.
El nuevo estudio ofrece un primer vistazo a como los cromosomas sexuales afectan la vulnerabilidad al alzheimer. Y ayuda a explicar por que las mujeres sobreviven mas tiempo y con sintomas menos graves que los hombres durante las primeras etapas de la enfermedad, incluso cuando tienen niveles comparables de proteinas toxicas del alzheimer en sus cerebros.
“Este hallazgo desafia un dogma de larga data de que las mujeres son mas vulnerables al Alzheimer”, resalta la doctora Dena Dubal, profesora asociada de neurologia en la UCSF, autora principal del estudio y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de UCSF-. Mas mujeres que hombres tienen Alzheimer porque sobreviven hasta edades mas avanzadas, cuando el riesgo es mayor. Pero tambien sobreviven con la enfermedad durante mas tiempo”.
Si bien gran parte del segundo cromosoma X de una mujer esta “silenciado” por una capa externa de ARN no codificante, una pequeña cantidad de genes escapan de este proceso, tanto en ratones como en humanos, dando a las hembras el doble de la dosis de las proteinas codificadas por esos genes.
Los investigadores se concentraron en uno de estos genes activos, KDM6A, que ya se sabe que esta involucrado en el aprendizaje y la cognicion: cuando este gen funciona mal, causa el sindrome de Kabuki, caracterizado por un retraso en el desarrollo y una discapacidad intelectual de leve a grave.
Revisando bases de datos publicas de estudios de expresion genetica, los cientificos descubrieron una variante especialmente activa de KDM6A que es portadora por aproximadamente el 13% de las mujeres y el 7% de los hombres en todo el mundo. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, tienen una mayor probabilidad de portar al menos una copia de esta variante, y algunas mujeres portan dos copias.
Cuando los cientificos observaron varios estudios a largo plazo de personas mayores, muchas de las cuales ya tenian un deterioro cognitivo leve, pudieron ver que las mujeres con una copia, o mejor aun, dos copias, de la variante parecian progresar mas lentamente hacia Alzheimer. Todavia no esta claro si lo mismo ocurre con los hombres que portan la variante en su cromosoma X, ya que es posible que haya muy pocos de ellos en el estudio para ver algun efecto.
Se sabe poco sobre las formas en que la genetica impulsa las diferencias en la forma en que las enfermedades afectan a hombres y mujeres, señala Jennifer Yokoyama, profesora asociada de neurologia en el UCSF Memory and Aging Center y miembro del Weill Institute, quien analizo la variante KDM6A en el nuevo estudio.
“Debido a que los cromosomas X e Y son dificiles de comparar entre si, los grandes estudios de asociacion de todo el genoma se han realizado en cromosomas no sexuales -explic–. Quizas nuestro estudio destacara el hecho de que, despues de todo, podria haber algo bastante interesante en el cromosoma X”.
Los estudios de expresion genetica mostraron que las mujeres en general tenian mas proteina KDM6A en el cerebro que los hombres. Tambien demostraron que las personas con Alzheimer tenian mas proteina en las regiones del cerebro que se dañan al principio de la enfermedad. Los investigadores teorizaron que las neuronas en estas regiones pueden producir mas proteina para protegerse contra la enfermedad, aunque los datos que analizaron solo pudieron identificar asociaciones y no probar las causas.
Para acercarse a esta cuestion causal, los cientificos realizaron experimentos en ratones. Primero, observaron el interior del cerebro de ratones hembra y confirmaron que ambas copias de Kdm6a estaban transcribiendo activamente ARN para producir proteinas. Las hembras tenian niveles significativamente mas altos de esta proteina en una region del cerebro llamada hipocampo, que es fundamental para el aprendizaje y la memoria y se daña temprano en la enfermedad de Alzheimer.
Luego criaron ratones que modelan el Alzheimer humano al producir beta amiloide toxica en sus cerebros, por lo que su descendencia masculina produjo amiloide y tambien porto dos cromosomas X como las hembras.
Con un segundo cromosoma X, los ratones machos obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y tambien vivieron mas tiempo, a pesar de las proteinas toxicas en sus cerebros. Para asegurarse de que fue la segunda X la que proporciono proteccion, en lugar de la ausencia de un cromosoma Y, los cientificos eliminaron la segunda X de las hembras de ratones con Alzheimer. Y al igual que los machos, estas hembras tenian mas deterioro cognitivo y morian mas rapido.
En otras pruebas, cuando los cientificos expusieron neuronas de cerebros de ratones machos y hembras a dosis crecientes de beta amiloide, las neuronas machos murieron mas rapido. Pero esta diferencia se elimino cuando los cientificos utilizaron una tecnica de edicion de genes para reducir los niveles de proteina Kdm6a en las neuronas del cerebro de las hembras y aumentarla en las neuronas del cerebro de los ratones machos.
Los investigadores se basaron en estos hallazgos aumentando Kdm6a en una region del hipocampo llamada circunvolucion dentada, que participa en el aprendizaje espacial y la memoria, en ratones machos con Alzheimer. Un mes despues, los ratones machos tenian tanta proteina del gen en esa region del cerebro como las hembras. Estos machos tambien obtuvieron resultados significativamente mejores en las pruebas de memoria espacial que los ratones machos sin el Kdm6a añadido.
“Nuestro estudio revela un nuevo papel para los cromosomas sexuales -resalta Dubal-. Este mecanismo de proteccion en el cromosoma X abre la posibilidad de que podamos aumentar la resiliencia al Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos al aumentar Kdm6a u otros factores X tanto en hombres como en