Una nueva terapia combinada podria mejorar la supervivencia con tumores cerebrales agresivos

El equipo liderado por Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundacion Seve-Ballesteros del Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO), propone una novedosa estrategia terapeutica basada en la combinacion de temozolomida y dianhidrogalactitol, farmaco en fase de ensayos clinicos y ya aprobado para el tratamiento de tumores, que podria mejorar la supervivencia de los pacientes con tumores cerebrales agresivos.

Los glioblastomas son los tumores cerebrales mas frecuentes y mas agresivos, con una tasa de supervivencia que apenas ha aumentado en los ultimos 50 años, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapeuticas. En la actualidad, el principal y casi unico tratamiento para los glioblastomas es la combinacion de radioterapia con el agente de quimioterapia llamado temozolomida, previa reseccion quirurgica de la masa tumoral.

Como la mayoria de las quimioterapias empleadas, la temozolomida induce daños en el material genetico de las celulas tumorales, induciendolas al colapso y muerte celular. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes, este tipo de tumores se vuelven resistentes a este farmaco y el tumor continua creciendo incluso bajo tratamiento.

«Si bien la incidencia del glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales mas frecuentes para los que no hay tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de la generacion de resistencias», apunta Squatrito, que ha visto publicado su trabajo esta semana en la revista ‘Molecular Cancer Therapeutics’, de la Asociacion Americana para la Investigacion del Cancer (AACR, por sus siglas en ingles).

En el presente trabajo, los investigadores han puesto el foco en el farmaco dianhidrogalactitol, un quimioterapico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefalica y alcanzar el sistema nervioso central , donde induce daño en el ADN de las celulas tumorales. Actualmente el dianhidrogalactitol esta siendo testado en ensayos clinicos para gliomas y otros tipos de cancer como el de ovario, y esta ya aprobado en China para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el cancer de pulmon.

Los resultados de este estudio demuestran que la combinacion de la temozolomida y el dianhidrogalactitol actua de forma sinergica in vitro sobre celulas tumorales, de forma que se observa un menor crecimiento de estas celulas respecto a cuando son tratadas con estos farmacos de forma individual. Los investigadores han observado resultados similares en ratones con tumores cerebrales, los cuales sobreviven mas tiempo cuando son tratados de forma simultanea con temozolomida y dianhidrogalactitol.

Ademas, los resultados obtenidos apuntan a que los efectos anticancerigenos del dianhidrogalactitol son, a diferencia de la temozolomida, independientes del gen de reparacion de ADN MGMT y de la ruta MMR. «Nuestros datos demuestran que el dianhidrogalactitol podria ser un tratamiento efectivo que elude los mecanismos de resistencia que aparecen en el tratamiento con temozolomida», explica Miguel Jimenez-Alcazar, primer firmante del articulo.

«Los resultados que hemos obtenido con este estudio son extremadamente interesantes ya que podrian suponer una mejora sustancial en la evolucion de estos pacientes», dice Squatrito. «Ahora urge llevar estas investigaciones a la practica clinica para comprobar si esta combinacion de farmacos incrementa la supervivencia; ambos farmacos estan a disposicion clinica, lo que podria acelerar los tiempos en esta nueva aproximacion», concluye.

Si no hay respuesta

Algunos glioblastomas producen reordenamientos genomicos en el gen de reparacion de ADN MGMT, lo que aumenta su produccion, repara el daño inducido en el ADN por la temozolomida y el tumor consigue crecer y esquivar el tratamiento. En el trabajo publicado ahora, los investigadores han estudiado en profundidad la resistencia a temozolomida, para lo que han usado lineas celulares de glioblastoma que tienen silenciados distintos genes clave.

Los resultados ponen de relieve como estas resistencias no solo dependen del gen MGMT, sino que tambien pueden estar mediadas por fallos en la ruta MMR (de reparacion del ADN), de forma que cuando alguno de sus componentes esta alterado, las celulas tumorales acumulan mutaciones que les confieren la capacidad de esquivar los efectos de la temozolomida.

Los tumores son sistemas complejos que despliegan multiples herramientas para engañar al cuerpo y poder crecer y desarrollarse. Una de las grandes revoluciones y esperanza para muchos pacientes son las terapias combinadas, dirigidas contra varios de estos componentes que intervienen en el proceso tumoral. Los avances en la comprension de la biologia molecular de los tumores estan permitiendo la aparicion de nuevas terapias y su combinacion de forma dirigida para combatirlos, asi como evitar las resistencias que generan.